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Alejandro Magno dedicó los primeros años de su reinado a imponer su autoridad sobre los pueblos sometidos a Macedonia, que habían aprovechado la muerte de Filipo para rebelarse. Y enseguida -en el 334- lanzó a su ejército contra el poderoso y extenso Imperio Persa, continuando así la empresa que su padre había iniciado poco antes de morir: una guerra de venganza de los griegos -bajo el liderazgo de Macedonia- contra los persas.
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A finales del siglo III a. C., la Magna Grecia cayó finalmente bajo la dominación romana tras un siglo de enfrentamientos, ya fueran contra Pirro de Epiro, o en el ámbito de las Guerras Púnicas. Pero fue a principios del siglo II a. C. cuando Roma intervino realmente en Oriente. En principio se enfrentó militarmente a los antigónidas, concretamente a Antíoco III Megas, el más importante de los soberanos helenísticos antes de Mitrídates y Cleopatra. La derrota de Antíoco fue decisiva en la pérdida de influencia política de los seléucidas en Asia Central, en Persia y, por último en Mesopotamia. Antíoco III fue el último rey seléucida que todavía poseía los medios para dirigir una expedición hasta los límites de la India. Durante el reinado de su hijo, los seléucidas no consiguieron dominar la insurrección de los Asmoneos en Palestina, que consiguieron instaurar un reino judío independiente. La irrupción de los partos aceleró la descomposición política y, a principios del siglo I a. C., los soberanos seléucidas ya sólo gobernaron en Siria.
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